Ю.М. Белозеров, И.В. Леонтьева, М.А. Школьникова, О.С. Страхова, И.А. Себелева, Л.М. Макаров, В.В. Давыдкин, Б.А. Динов
Обобщен пятнадцатилетний опыт работы отдела врожденных и наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Врожденные пороки сердца имеют мультифакториальное происхождение, в основе многих из них лежит наследственная предрасположенность. Составлен регистр основных наследственных синдромов, при которых аномалии сердца являются составной частью генетического дефекта. Выявлено, что многие болезни миокарда, аритмии, поражения перикарда и другие также являются наследственно обусловленными. Это позволило обосновать новое направление в кардиологии - наследственные болезни сердца у детей.
Ключевые слова: дети, наследственные болезни сердца.
За последние годы произошло существенное изменение взглядов на природу болезней сердца у детей. Ранее, в 60-80-х годах считалось, что большинство из них обусловлены воспалительным поражением: ревматизмом, миокардитом, эндокардитом, перикардитом и т.п. В качестве ведущей причины врожденных пороков сердца также рассматривалось вирусное тератогенное влияние на кардиогенез. Фактору воспаления отводилась основная роль в возникновении аритмий и блокад в проводящей системе сердца.
Многочисленные научные исследования, в том числе 15-летний опыт работы отдела врожденных и наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы Московского НИИ педиатрии и детской хирургии убедительно свидетельствуют о том, что в формировании многих болезней сердца у детей принимают участие генетические факторы.
Врожденные пороки сердца наблюдаются с частотой 8 на 1000, или 1 на 125 живорожденных [1]. Однако истинная частота представляется значительно более высокой, если учитывать мертворожденных детей и спонтанные аборты.
Как показывает опыт отдела, пороки сердца часто ассоциируются с хромосомными аномалиями и являются частью синдрома полисистемных пороков развития. Пороки развития сердца, связанные с мутациями единичных генов, могут наследоваться в соответствии с менделевскими закономерностями по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. По нашим данным, в 25% случаев врожденные пороки сердца имеют сопутствующие экстракардиальные аномалии развития.
Примерно у 1/3 (36%) детей с диагностированным врожденным пороком сердца проведение кариотипирования выявляет хромосомные аномалии. Наиболее часто встречаются трисомии 21, 18 и 13. Больше половины детей (71,4%) из группы с анеуплоидиями имеют сочетания кардиальных (наиболее часто дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок) и экстракардиальных аномалий [2].
Установлена ассоциация врожденных пороков сердца с хромосомными аномалиями (табл. 1).
| Таблица 1. Хромосомные аномалии и ассоциированные с ними врожденные пороки сердца | |
| Вид порока | Хромосомные аномалии |
| Атриовентрикулярная коммуникация | Трисомия 21 |
| Коарктация аорты | Синдром Тернера |
| Тотальный аномальный дренаж легочных вен | Парциальная трисомия 22q |
| Открытый артериальный проток | 49ХХХХХ, 49ХХХХY |
| Тетрада Фалло | Парциальная трисомия 8q |
| Общий артериальный ствол | Моносомия 22q11 |
| Нарушения проводимости | Парциальная трисомия 5q |
| Гипоплазия левого желудочка | Синдром Тернера |
На сегодняшний день доказана генетическая природа 8% случаев врожденных пороков сердца, 90% - рассматриваются в рамках мультифакторной этиологии, т.е. сочетания генетических и средовых факторов. При этом большое значение имеет пороговый эффект гена, который заключается в том, что появление порока сердца происходит только если сумма действия генетических и средовых факторов превышает определенный предел (порог). Если порог не достигнут, дефект не проявляется. Таким образом, средовые факторы выступают в роли <провоцирующих моментов> для <проявления> генетической предрасположенности [3, 4].
Составлен регистр основных наследственных синдромов, при которых поражение сердца встречается наиболее часто (табл. 2).
| Таблица 2. Наследственные синдромы с поражением сердца | ||||
| Синдром | Главные признаки | Тип наследования | Вариант поражения сердца | Частота поражения сердца, % |
| Алагилля | Внутрипеченочный холестаз, фасциальные, окулярные и скелетные аномалии.В раннем возрасте развиваются портальная гипертензия, гепатомегалия | А Д | Множественные периферические стенозы легочной артерии | 100 |
| Бейрена | Множественные пороки развития: кальцификация хрящей трахеи, бронхов, ребер и ушных раковин, глухота, укорочение концевых фаланг пальцев рук и ног | А Р | Периферические стенозы легочной артерии | 50 |
| Бонневи-Улльриха | Комплекс врожденных аномалий: крыловидные складки на шее и в области суставов, патология конечностей (синдактилия, клинодактилия), лицевые аномалии | А Д | Патология аорты (стеноз, коарктация), открытый артериальный проток, дефект межжелудочковой перегородки | 50 |
| Ватсона | Задержка умственного развития, сниженный интеллект, кофейные пятна на коже, макроцефалия | А Д | Изолированный стеноз легочной артерии | 100 |
| Вильямса | Низкий рост, эпикант, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, широкая верхняя челюсть, полные щеки, маленькая нижняя челюсть, открытый рот, гиподонтия, оттопыренные уши, задержка физического развития и умственная отсталость | А Д | Пороки развития сердечного конуса: надклапанный стеноз аорты | 80 |
| Силенго-Ваштель | Чаще наблюдается у мальчиков, микрогнатия, расщепление губы и/или неба, гипоспадия | А Р | Транспозиция магистральных сосудов, двойное отхождение магистральных сосудов от правого желудочка | 100 |
| Ди Джорджи | Отсутствие или гипоплазия тимуса, недоразвитие паращитовидной железы, вторичная гипокальциемия, гипертелоризм, короткий фильтр, глазные аномалии. В крови лимфоцитопения, гипокальциемия, гипогаммаглобулинемия | А Д, А Р | Общий артериальный ствол, тетрада Фалло с атрезией легочной артерии, перерыв дуги аорты, коарктация аорты | 100 |
| Истман-Бикслер | Характерные лицевые проявления (широкий корень носа,расщепление неба, большие уши) в сочетании с патологией почек (подковообразная почка), умственной отсталостью | А Р | Дефект межжелудочковой перегородки, стеноз легочной артерии | 100 |
| Кальцифицирующей артериопатии | Окклюзивное поражение сосудов | А Р | Артериальная гипертензия, церебральные инсульты, инфаркт миокарда | 100 |
| Картагенера | Обратное расположение внутренних органов, бронхоэктазы, синуситы | А Р | Декстрокардия, предсердный изомеризм, атриовентрикулярная коммуникация, дефект межжелудочковой перегородки со стенозом или атрезией легочной артерии, дефект межпредсердной перегородки | 100 |
| Койтеля | Типичные лицевые проявления, аномальная оссификация хрящей, брахителефалангизм, субнормальное IQ, повторные респираторные инфекции | А Р | Множественные периферические стенозы легочной артерии | 100 |
| Конради-Хюнерманна | Ограничение движения в больших суставах, хондродистрофическое телосложение, задержка роста длинных трубчатых костей, мелкие отложения кальция в хрящах | А Р | Открытый артериальный проток | 80 |
| Левиса | Гипоплазия или аплазия лучевой кости и отсутствие или рудиментарный большой палец кисти | А Д | Дефект межжелудочковой перегородки, сопровождающийся высокой (первичной?) легочной гипертензией | 100 |
| LEOPARD | Обозначение синдрома дано по первым буквам основных пороков развития: lentigo - родимое пятно, ECG - электрокардиографические нарушения, ocular hypertelorism - окулярный гипертелоризм, pulmonis stenosis - пульмональный стеноз, abnormalities of genitalis - аномалии гениталий, retardation of growth - задержка роста, deafness - глухота | А Д | Клапанный или инфундибулярный стеноз легочной артерии | 95 |
| NAME | Название синдрома образовано из акронимов основных признаков - невус (nevi), предсердная (atrial) миксома, миксоидная нейрофиброма (myxoid neurofibroma) и эндокринная гиперактивность(Endocrine overactivity) | А Д | Миксома левого предсердия | 100 |
| Нунан | Умственная отсталость, лицевые изменения (гипертелоризм, птоз, короткая и широкая шея, низкая линия роста волос сзади), скелетные аномалии (низкий рост, деформации грудной клетки и нижних конечностей).Могут обнаруживаться гепатомегалия, крипторхизм, аномалии почек и глаз | А Д | Стеноз легочной артерии | 70 |
| Сердечно-лицевой | Гипоплазия круговой мышцы рта (во время плача возникает асимметрия лица) | А Р | Дефект межжелудочковой перегородки | 100 |
| Сердечно-кожный | Аномалии кожи (lentigo) и внутреннего уха (врожденная глухота) | А Д | Стеноз легочной артерии | 100 |
| Сердечно-лице-кожный | Лицевые аномалии (высокий лоб, гипоплазия супраорбитального гребня, антимонголоидный разрез глаз, редкие и ломкие волосы), гиперкератоз | А Д | Изолированный стеноз легочной артерии, дефект межпредсердной перегородки | 100 |
| Сердечно-кожно-скелетный | Скелетные аномалии, ихтиоз | А Д | Общий артериальный ствол, врожденная недостаточность митрального клапана, трехкамерное сердце | 100 |
| Форнея-Робинсона-Паску | Глухота (тугоухость), низкий рост, веснушки лица | А Д | Врожденная митральная недостаточность | 100 |
| Холта-Орама | Гипо-, дис- или аплазия I пальца кисти | А Д | Дефект межпредсердной перегородки | 90 |
По нашим данным, среди дилатационных кардиомиопатий 40% составляют семейные формы. При гипертрофических кардиомиопатиях этот процент еще выше (60) и лишь в 40% наблюдаются спорадические случаи болезни. Семейные кардиомиопатии могут быть обусловлены:
- генетическим дефектом, наследуемым аутосомно-доминантно, Х-сцепленно или рецессивно;
- патологией митохондрий;
- нарушением обмена веществ в кардиомиоците;
- структурными аномалиями белков кардиомиоцита.
Наиболее часто встречаются аутосомно-рецессивные кардиомиопатии, которые имеют характерные фенотипические проявления и легко диагностируются по сочетанию кардиопатии с экстракардиальной патологией. К ним относятся:
- дилатационная кардиомиопатия - микроцефалия (дополнительными проявлениями могут быть умственная отсталость, задержка развития, минорный дизморфизм);
- дилатационная кардиомиопатия - аномалия гениталий. Имеет место отставание в умственном развитии, гипоплазия гениталий (наблюдается у мальчиков);
- дилатационная кардиомиопатия - врожденная ахроматопсия;
- дилатационная кардиомиопатия в сочетании с катарактой и искривлением позвоночника. При этом синдроме рано формируются катаракта и различные изменения позвоночника (суставная дегенерация, нерегулярность межпозвонковых дисков);
- дилатационная медленно прогрессирующая кардиомиопатия и гипергонадотропный гипогонадизм. Овариальный дизгенез сопровождается вторичным гипергонадотропным гипогонадизмом;
- Антли-Бикслера синдром характеризуется дилатационной кардиомиопатией в сочетании с краниостенозом венечного и лямбдовидного швов, брахицефалией, выпуклым лбом, гипоплазией средней части лица, птозом, атрезией хоан, плечелучевым синостозом, искривлением костей. Могут сопутствовать врожденные пороки сердца - обычно дефект межжелудочковой перегородки;
- дилатационная кардиомиопатия и агенезия лучевой кости (двусторонняя агенезия лучевой кости, может быть олигодактилия, гипоплазия радиалис).
В настоящее время установлено, что многие кардиомиопатии могут быть составной частью типичных митохондриальных заболеваний, связанных с нарушениями структуры и функции митохондрий вследствие мутации митохондриальной или ядерной ДНК. Мы наблюдали кардиомиопатии при синдроме MERRF (2 ребенка), MELAS (3 ребенка), Кернса - Сейра (4 случая), митохондриальной миопатии (1 ребенок). Нами показано, что митохондриальная дисфункция может быть причиной развития не полиорганной патологии, а проявляться преимущественным поражением миокарда. Так, нами описаны случаи гипертрофической кардиомиопатии при недостаточности цитохром С оксидазы (4 детей), дефиците карнитина (2 ребенка), снижении активности I, IV или II и III комплексов цепи дыхательных ферментов митохондрий (4 детей).
Структурные аномалии кардиомиоцита (на материале обследования 70 детей) наблюдались при наследственных нервно-мышечных заболеваниях: прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфусса (Х-сцепленный вариант наследования), миотонической дистрофии (аутосомно-доминантный тип наследования), спинальных мышечных атрофиях (аутосомно-рецессивное наследование). Причиной вовлечения сердца в патологический процесс являются недостаток белка дистрофина при миодистрофиях Дюшенна и Беккера, недостаток белка эмерина при миодистрофии Эмери - Дрейфусса, аномальное количество тринуклеотидных последовательностей цитозин - тимин - гуанин при миотонической дистрофии. Нами показано, что на ранних этапах развития этих заболеваний, а также у женщин-носителей аномального гена (при прогрессирующих мышечных дистрофиях) клиника поражения сердца может доминировать, а симптомы мышечной слабости- быть маскированными, поэтому особое значение имеет профилактическое обследование родственников больных, а также обязательное кардиологическое обследование всех пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями на стадии постановки диагноза и динамическое наблюдение за ними. У пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями нередко наблюдается внезапная сердечная смерть (особенно при миодистрофиях Дюшенна и Эмери - Дрейфусса). Аспекты медикаментозного и оперативного лечения больных до сих пор остаются недостаточно изученными [5].
Достигнутые в последние годы успехи в диагностике сердечных аритмий и профилактике внезапной сердечной смерти во многом обусловлены исследованиями возможных наследственных механизмов их возникновения. Накопленные клинические данные о семейных случаях аритмий, в том числе жизнеугрожаемых, а также обследование семей с высокой частотой внезапной смерти в молодом возрасте послужили основанием для проведения генеалогических и молекулярно-генетических исследований при таких нарушениях ритма сердца, как желудочковые тахикардии, синдром удлиненного интервала Q - T, синдром Вольфа - Паркинсона - Уайта и других.
Врожденный синдром удлиненного интервала Q - T относится к жизнеугрожаемым и проявляется приступами фибрилляции желудочков, во время которых наступает потеря сознания, внезапная клиническая смерть больного. Он встречается в двух вариантах - синдром Романо-Уорда и Джервелла-Ланге-Нильсена (сочетается с врожденной глухотой) и в настоящее время рассматривается как наследственная патология. В клинике института обследовано 90 семей с синдромом Романо - Уорда, что составляет более 25% от известного в мире числа семей с этим заболеванием. При анализе родословных 68 семей с синдромом Романо - Уорда выявлено, что соотношение больных и здоровых сибсов статистически достоверно не отличается от ожидаемого при аутосомно-доминантном типе наследования. По данным Мак-Кьюсика (1986), ген удлиненного интервала Q - T картирован на 6-й хромосоме на расстоянии 65 сантимограмм от главного комплекса гистосовместимости HLA. В течение последних лет (1991- 1995) получены доказательства заинтересованности четырех хромосом: 11р15.5, 7q35-37, 3p21-24, 4q25-27 [6-8]. В настоящее время исследователи всего мира объединяются с целью поиска генного локуса, ответственного за развитие заболевания, и разработки молекулярно-генетических критериев ранней диагностики и прогнозирования заболевания.
Различные желудочковые аритмии могут послужить причиной внезапной смерти ребенка, особенно высока вероятность неблагоприятного исхода заболевания при катехоламинергических желудочковых тахикардиях. Начатые в настоящее время совместно с госпиталем Ларибуазье (Франция) совместные клинические и молекулярно-генетические исследования семейных случаев желудочковой тахикардии, провоцируемой эмоциональной или физической нагрузкой, позволяют предположить аутосомно-доминантный характер наследования этой патологии.
В 80-х годах был описан аутосомно-доминантный характер наследования синдрома Вольфа - Паркинсона - Уайта. Однако последующие исследования, проведенные в нашем институте, показали, что наследуется предрасположенность к реализации синдрома, а именно: особое строение проводящей системы сердца, которое под влиянием изменений нейровегетативной регуляции сердечного ритма становится электрофизиологической основой тахикардии [9]. Аналогичные данные получены при генеалогических и электрокардиографических исследованиях семей детей с брадиаритмиями, атриовентрикулярными блокадами и тахиаритмиями. Понимание наследственных механизмов развития нарушений ритма сердца позволяет целенаправленно проводить профилактику в группах риска на основании выявления определенного <электрокардиографического фенотипа>, для которого характерно наличие дельта-волны, замедления атриовентрикулярного проведения, транзиторный феномен Вольфа-Паркинсона-Уайта. Эти клинически не значимые признаки отражают готовность проводящей системы сердца в условиях нарушения нейрогенного контроля ритмовождения к реализации аритмии, нередко жизнеугрожающей.
Наследственные болезни перикарда составляют около 5% среди всех его поражений. Нами впервые в отечественной литературе описан синдром <мулибрей нанизм>, наследуемый аутосомно-рецессивно (3 наблюдения). Термин "mulibrey" образован из аббревиатуры наиболее часто поражающихся систем (мышцы, печень, мозг, зрение) у больных с констриктивным перикардитом. В основе синдрома лежит первичное поражение тканей мезенхимального происхождения. Главным признаком этого синдрома является констриктивный перикардит, как правило, проявляющийся сердечной недостаточностью с раннего возраста. Аускультативные данные неспецифичны, шум трения перикарда встречается редко, всегда присутствуют одышка и гепатомегалия. При прогрессировании сердечной недостаточности развиваются асцит и отеки на ногах. На ЭКГ обнаруживаются перегрузка предсердий, неспецифические ST - Т изменения в правых грудных отведениях. Эхокардиографически выявляются утолщенные листки перикарда, по данным катетеризации - резкое повышение конечного диастолического давления в левом желудочке.
Таким образом, наследственные болезни сердца представляют собой одно из важных направлений кардиологии детского возраста.
Литература
1. Белоконь Н.А. Врожденные и семейно-наследственные заболевания сердечно-сосудистой системы у детей. Ярославль 1987; 137.
2. Белозеров Ю.М. Наследственные болезни сердца у детей. Актуальные вопросы кардиологии детского возраста. 1997; 137.
3. Pierpont M.E., Moller J.H. Genetics of Cardiovascular Disease. Martinus Nijhoff Publishing 1986.
4. Hoffman J.I.E. Congenital heart diseases. In: Rudolf Pediatrics (19th edition). Appleton and Lange. California 1957.
5. Ishikawa Y., John R. Bach, Radha J. Sarma et al. Cardiovascular Consideration in the Managmante of Neuromuscular Disease. Sem-in in Neurology 1995; 15: 1: 93-106.
6. Juang C., Atkinson D., Towbin J. et al. Two long QT syndrome loci map chromosome 3 and 7 with evidense for further heterogenety. Nature Genet 1994; 8: 704-706.
7. Scott J.J., Carpentier F., Peltier S. et al. Mapping of a gene for Long QT syndrome to chromosome 4q25-27. Am J Hum Gene 1995; 57: 1114-1122.
8. Школьникова М.А. Синкопальные состояния при жизнеугрожающих аритмиях у детей. В кн.: Диагностика и лечение эпилепсии у детей. М 1997; 512-548.
9. Школьникова М.А. Патофизиологические механизмы суправентрикулярных аритмий в детском возрасте. Эффективность ноотропной терапии. Рос вестн перинатол и педиатр 1997; 2: 35-41
Российский вестник перинатологии и педиатрии, N1-1998, стр. 18-23.
--------
По материалам
